La neuromodulación dirigida adaptada a los síntomas distintivos de cada paciente es una forma cada vez más común de corregir los circuitos cerebrales defectuosos en personas con epilepsia o enfermedad de Parkinson. Ahora, los científicos del Dolby Family Center for Mood Disorders de UC San Francisco han demostrado un nuevo enfoque de neuromodulación personalizado que, al menos en un paciente, pudo aliviar los síntomas de la depresión severa resistente al tratamiento en cuestión de minutos.
El enfoque se está desarrollando específicamente como un tratamiento potencial para la fracción significativa de personas con depresión debilitante que no responden a las terapias existentes y tienen un alto riesgo de suicidio.
“El cerebro, como el corazón, es un órgano eléctrico, y existe una creciente aceptación en el campo de que las redes cerebrales defectuosas que causan depresión, como la epilepsia o la enfermedad de Parkinson, podrían pasar a un estado más saludable mediante estimulación dirigida“, dijo Katherine Scangos, MD, PhD, profesora asistente en el Departamento de Psiquiatría y Ciencias del Comportamiento y autora correspondiente del nuevo estudio. “Los intentos anteriores de desarrollar la neuromodulación para la depresión siempre han aplicado la estimulación en el mismo sitio en todos los pacientes, y en un horario regular que no se enfoca específicamente en el estado patológico del cerebro. Sabemos que la depresión afecta a diferentes personas de formas muy diferentes, pero la idea de no se había explorado bien el mapeo de sitios individualizados para la neuromodulación que coincidan con los síntomas particulares de un paciente “.
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En un estudio de caso publicado el 18 de enero de 2021 en Nature Medicine, Scangos y sus colegas mapearon los efectos de la estimulación leve de varios sitios del cerebro relacionados con el estado de ánimo en un paciente con depresión severa resistente al tratamiento. Descubrieron que la estimulación en diferentes sitios podría aliviar distintos síntomas de la enfermedad cerebral (reduciendo la ansiedad, aumentando los niveles de energía o restaurando el placer en las actividades cotidianas) y, en particular, que los beneficios de los diferentes sitios de estimulación dependían del estado mental del paciente en el tiempo.
El estudio de prueba de concepto sienta las bases para un importante ensayo clínico de cinco años que Scangos está liderando, llamado ensayo PRESIDIO, que evaluará la efectividad de la neuromodulación personalizada en 12 pacientes con depresión severa resistente al tratamiento. El ensayo se basará en el estudio actual mediante la identificación de firmas cerebrales que reflejan los síntomas de los participantes individuales. Con esta información, los dispositivos de neuromodulación se pueden programar para responder en tiempo real a estos estados defectuosos de la red con estimulación dirigida que devuelve el equilibrio a los circuitos cerebrales de los pacientes.
“Hemos desarrollado un marco sobre cómo personalizar el tratamiento en un solo individuo, mostrando que los efectos distintivos de estimular diferentes áreas del cerebro son reproducibles, duraderos y dependientes del estado”, dijo Andrew Krystal, MD, director de UCSF Dolby Center y coautor principal del nuevo estudio. “Nuestro ensayo será innovador en el sentido de que cada persona en el estudio potencialmente recibirá un tratamiento personalizado diferente, y brindaremos tratamiento solo cuando las firmas cerebrales personalizadas de un estado cerebral deprimido indiquen que se necesita tratamiento“.
Los estudios de epilepsia sentaron las bases para el ensayo de neuromodulación de la depresión
La depresión es uno de los trastornos psiquiátricos más comunes, que afecta a 264 millones de personas en todo el mundo y ocasiona cientos de miles de muertes al año. Pero hasta el 30 por ciento de los pacientes no responden a los tratamientos estándar como la medicación o la psicoterapia. Algunas de estas personas responden positivamente a la terapia electroconvulsiva (TEC), pero el estigma y los efectos secundarios hacen que la TEC sea indeseable para muchos, y uno de cada diez pacientes experimenta pocos beneficios incluso con TEC.
Una investigación anterior realizada por Edward Chang, MD, coautor principal del nuevo estudio, ha demostrado el potencial del mapeo cerebral para identificar sitios prometedores para la estimulación cerebral que mejore el estado de ánimo. Estos estudios se llevaron a cabo en el Centro de Epilepsia de UCSF en pacientes con y sin depresión clínica que ya tenían matrices de electrodos implantados en sus cerebros para mapear las convulsiones antes de la cirugía de epilepsia.
“Nuestro trabajo anterior mostró una prueba de principio para la estimulación dirigida en las áreas del cerebro para tratar los síntomas del estado de ánimo, pero una pregunta pendiente ha sido si el mismo enfoque se aplicaría solo a los pacientes con depresión“, dijo Chang, que es Joan and Sanford I Presidente Weill del Departamento de Cirugía Neurológica de UCSF y Profesora Distinguida Jeanne Robertson.
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El estudio de caso de mapeo cerebral ilustra la neuromodulación personalizada y el alivio de los síntomas
En el nuevo estudio, el equipo de UCSF demostró el uso de un enfoque de mapeo cerebral similar para identificar sitios de estimulación terapéutica específicos del paciente como la primera fase del ensayo PRESIDIO.
El equipo utilizó un enfoque mínimamente invasivo llamado estéreo-EEG para colocar 10 cables de electrodos intracraneales en el cerebro del primer paciente inscrito en el ensayo: una mujer de 36 años que ha experimentado múltiples episodios de depresión severa resistente al tratamiento desde la infancia. . Luego, el paciente pasó 10 días en el Centro Médico Helen Diller de UCSF en Parnassus Heights mientras los investigadores mapeaban sistemáticamente los efectos de la estimulación leve en una serie de regiones del cerebro que, según las investigaciones anteriores, probablemente tuvieran un efecto sobre el estado de ánimo.
Los investigadores encontraron que la estimulación de 90 segundos de varios sitios cerebrales diferentes podría producir de manera confiable una variedad de estados emocionales positivos distintivos, medidos por un conjunto de escalas clínicas que se usaron para evaluar el estado de ánimo del paciente y la gravedad de la depresión a lo largo del estudio. Por ejemplo, después de la estimulación de una región, el paciente informó “hormigueo de placer”, mientras que la estimulación de una segunda área resultó en una sensación de “alerta neutral … menos algodón y telarañas”. La estimulación de una tercera área, una región llamada corteza orbitofrontal (OFC) que se había identificado en los estudios anteriores de Chang, produjo una sensación de placer tranquilo “como… leer un buen libro”.
Luego, el equipo probó una estimulación más prolongada (de tres a 10 minutos) de estas tres áreas para intentar un alivio más duradero de los síntomas de depresión del paciente. Para su sorpresa, encontraron que la estimulación de cada uno de los tres sitios mejoraba sus síntomas de diferentes maneras, dependiendo del estado mental del paciente en el momento de la estimulación. Por ejemplo, cuando estaba experimentando ansiedad, la paciente informó que la estimulación del OFC era positiva y tranquilizadora, pero si se le administraba la misma estimulación cuando experimentaba una disminución de energía, empeoraba su estado de ánimo y la hacía sentir excesivamente somnolienta. El patrón opuesto se observó en las otras dos regiones, donde la estimulación aumentó el nivel de excitación y energía del paciente.
“He probado literalmente todo, y durante los primeros días estaba un poco preocupado de que esto no fuera a funcionar”, recordó el paciente. “Pero luego, cuando encontraron el lugar correcto, fue como el Pillsbury Doughboy cuando lo pincharon en la barriga y se rió involuntariamente. No me había reído de nada durante tal vez cinco años, pero de repente sentí una genuina sensación de alegría y felicidad, y el mundo pasó de los tonos de gris oscuro a simplemente … una sonrisa“.
Los investigadores se centraron en un área conocida como cápsula ventral / estriado ventral, que parecía abordar mejor los síntomas primarios de baja energía y pérdida de placer de este paciente en particular en las actividades cotidianas.
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“Mientras seguían jugando con esa área, gradualmente miré hacia abajo a la costura que había estado haciendo como una forma de mantener mi mente alejada de los pensamientos negativos y me di cuenta de que disfrutaba haciéndolo, que era un sentimiento que no había sentido en años”. ella dijo. “Me sorprendió tan claramente en ese momento que mi depresión no era algo que estuviera haciendo mal o simplemente necesitaba esforzarme más para salir; realmente era un problema en mi cerebro que esta estimulación podía solucionar. Cada vez estimulaban, me sentía como, ‘Soy mi antiguo yo, podría volver al trabajo, podría hacer las cosas que quiero hacer con mi vida’ “.
Los investigadores descubrieron que los efectos de la estimulación se podían adaptar al estado de ánimo del paciente y que los efectos positivos duraban horas, mucho más allá de la ventana de 40 minutos diseñada en el protocolo del estudio. Los síntomas del paciente también mejoraron significativamente en el transcurso del estudio de 10 días, lo que llevó a una remisión temporal que duró 6 semanas.
“El hecho de que pudiéramos eliminar los síntomas de este paciente durante horas con solo unos minutos de estimulación dirigida fue notable de ver”, dijo Krystal. “Enfatiza que incluso la depresión más severa es una enfermedad del circuito cerebral que puede necesitar un empujón específico para regresar a un estado saludable. A diferencia de los medicamentos antidepresivos, que pueden no tener efecto durante uno a tres meses, probablemente al alterar los circuitos cerebrales de alguna manera no entendemos, nuestra esperanza es que este enfoque sea efectivo precisamente porque solo requiere una estimulación breve y leve cuando el estado cerebral no deseado que queremos cambiar está presente“.
Resultados iniciales prometedores para neuromodulación dirigida en tiempo real
Cuando los síntomas de la paciente regresaron después de su remisión inicial, los investigadores pasaron a la siguiente fase del ensayo PRESIDIO: implantando un dispositivo neuromodulador sensible llamado NeuroPace RNS System. Este dispositivo se usa ampliamente para el control de convulsiones en pacientes con epilepsia, en quienes puede detectar signos de convulsiones inminentes en tiempo real e iniciar una estimulación breve y dirigida que las cancela. En la prueba PRESIDIO, el dispositivo detecta patrones característicos de la actividad cerebral que indican que un participante se está moviendo hacia un estado muy deprimido y luego proporciona niveles leves e indetectables de estimulación a una región específica del cerebro para contrarrestar esta caída.
“Esperamos que proporcionar una neuromodulación suave a lo largo de cada día pueda evitar que los pacientes caigan en episodios depresivos prolongados”, dijo Scangos, quien recientemente recibió un premio Research Trailblazer de 1907 por su trabajo para comprender los circuitos neurales de la depresión. “La idea es que manteniendo la actividad del circuito neuronal funcionando a lo largo del camino correcto, las vías que apoyan los procesos patológicos de pensamiento negativo en la depresión pueden desaprenderse“.
El dispositivo NeuroPace se implantó en junio de 2020 y se activó en agosto, y hasta ahora, la participante del estudio ha informado que sus síntomas, que en los últimos siete años le habían hecho imposible tener un trabajo o incluso conducir, se han desapareció casi por completo, a pesar de los factores estresantes importantes de la vida como la exposición a COVID, ayudar a sus padres a mudarse del estado y cuidar a su madre después de una caída.
“2020 fue terrible para todos, y he tenido algunos eventos de vida particularmente estresantes, pero por primera vez en mucho tiempo, siento que puedo volver a levantarme”, dijo. “No puedo decir exactamente cuándo se enciende el dispositivo, pero en general siento más una sensación de claridad, la capacidad de ver mis emociones de manera racional y aplicar las herramientas en las que he trabajado a través de la psicoterapia, y eso es hasta ahora de donde estaba antes”.
En la siguiente fase del ensayo, el paciente cambiará entre seis semanas con el dispositivo encendido y seis semanas sin él, sin saber cuál es cuál, para evaluar posibles efectos placebo.
Fuente y referencia del estudio
Fuente: Universidad de California San Francisco
Referencia del estudio:
Scangos, K.W., Makhoul, G.S., Sugrue, L.P. et al. State-dependent responses to intracranial brain stimulation in a patient with depression. Nat Med, 2021 DOI: 10.1038/s41591-020-01175-8
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