El SARS-CoV-2, el virus que causa el COVID-19, probablemente no infecta directamente el cerebro, pero aún puede infligir un daño neurológico significativo, según un nuevo estudio de neuropatólogos, neurólogos y neurorradiólogos del Colegio de Médicos y Cirujanos Vagelos de la Universidad de Columbia.
“Ha habido un debate considerable sobre si este virus infecta el cerebro, pero no pudimos encontrar ningún signo de virus dentro de las células cerebrales de más de 40 pacientes con COVID-19“, dice James E. Goldman, MD, PhD, profesor de patología y biología celular (en psiquiatría), quien dirigió el estudio con Peter D. Canoll, MD, PhD, profesor de patología y biología celular, y Kiran T. Thakur, MD, el profesor asistente de neurología Winifred Mercer Pitkin.
“Al mismo tiempo, observamos muchos cambios patológicos en estos cerebros, lo que podría explicar por qué los pacientes gravemente enfermos experimentan confusión y delirio y otros efectos neurológicos graves, y por qué aquellos con casos leves pueden experimentar” niebla mental “durante semanas y meses. ”
El estudio, publicado en la revista Brain, es el informe de autopsia cerebral COVID-19 más grande y detallado publicado hasta la fecha, sugiere que los cambios neurológicos que se observan a menudo en estos pacientes pueden deberse a una inflamación provocada por el virus en otras partes del cuerpo o en los vasos sanguíneos del cerebro.
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Ningún virus en las células cerebrales
El estudio examinó los cerebros de 41 pacientes con COVID-19 que sucumbieron a la enfermedad durante su hospitalización. Los pacientes tenían edades comprendidas entre los 38 y los 97 años; aproximadamente la mitad habían sido intubados y todos tenían daño pulmonar causado por el virus. Muchos de los pacientes eran de etnia hispana. Hubo un amplio rango de duración del hospital, algunos pacientes murieron poco después de llegar a la sala de emergencias, mientras que otros permanecieron en el hospital durante meses. Todos los pacientes tenían extensas investigaciones clínicas y de laboratorio, y algunos tenían resonancias magnéticas y tomografías computarizadas del cerebro.
Para detectar cualquier virus en las neuronas y células gliales del cerebro, los investigadores utilizaron múltiples métodos, incluida la hibridación in situ de ARN, que puede detectar ARN viral dentro de células intactas; anticuerpos que pueden detectar proteínas virales dentro de las células; y RT-PCR, una técnica sensible para detectar ARN viral.
A pesar de su intensa búsqueda, los investigadores no encontraron evidencia del virus en las células cerebrales de los pacientes. Aunque detectaron niveles muy bajos de ARN viral por RT-PCR, esto probablemente se debió a virus en los vasos sanguíneos o leptomeninges que cubren el cerebro.
“Hemos analizado más cerebros que otros estudios y hemos utilizado más técnicas para buscar el virus. La conclusión es que no encontramos evidencia de ARN viral o proteína en las células cerebrales”, dice Goldman. “Aunque hay algunos artículos que afirman haber encontrado virus en neuronas o glías, creemos que son el resultado de la contaminación y cualquier virus en el cerebro está contenido dentro de los vasos sanguíneos del cerebro“. “Si hay algún virus presente en el tejido cerebral, tiene que estar en cantidades muy pequeñas y no se correlaciona con la distribución o abundancia de hallazgos neuropatológicos”, dice Canoll.
Las pruebas se realizaron en más de dos docenas de regiones del cerebro, incluido el bulbo olfatorio, que se buscó porque algunos informes han especulado que el coronavirus puede viajar desde la cavidad nasal al cerebro a través del nervio olfatorio. “Incluso allí, no encontramos ninguna proteína viral o ARN”, dice Goldman, “aunque encontramos ARN viral y proteína en la mucosa nasal de los pacientes y en la mucosa olfativa en la parte alta de la cavidad nasal”. (Este último hallazgo aparece en un estudio inédito, actualmente en BioRxiv, dirigido por Jonathan Overdevest, MD, PhD, profesor asistente de otorrinolaringología, y Stavros Lomvardas, PhD, profesor de bioquímica y biofísica molecular y neurociencia).
Daño hipóxico y signos de muerte neuronal
A pesar de la ausencia de virus en el cerebro, en cada paciente los investigadores encontraron una patología cerebral significativa, que en su mayoría se dividía en dos categorías.
“Lo primero que notamos fue una gran cantidad de áreas dañadas por la falta de oxígeno”, dice Goldman. “Todos tenían una enfermedad pulmonar grave, por lo que no es sorprendente que haya daño hipóxico en el cerebro“.
Algunas de estas eran áreas grandes causadas por accidentes cerebrovasculares, pero la mayoría eran muy pequeñas y solo se podían detectar con un microscopio. Con base en otras características, los investigadores creen que estas pequeñas áreas de daño hipóxico fueron causadas por coágulos de sangre, comunes en pacientes con COVID-19 grave, que detuvieron temporalmente el suministro de oxígeno a esa área.
Un hallazgo más sorprendente, dice Goldman, fue la gran cantidad de microglía activada que encontraron en el cerebro de la mayoría de los pacientes. Las microglias son células inmunes que residen en el cerebro y pueden ser activadas por patógenos.
“Encontramos grupos de microglías que atacan a las neuronas, un proceso llamado ‘neuronofagia’“, dice Canoll. Dado que no se encontró ningún virus en el cerebro, es posible que la microglía haya sido activada por citocinas inflamatorias, como la interleucina-6, asociada con la infección por SARS-CoV-2.
“Al mismo tiempo, la hipoxia puede inducir la expresión de señales de ‘cómeme’ en la superficie de las neuronas, lo que hace que las neuronas hipóxicas sean más vulnerables a la microglía activada”, dice Canoll, “por lo que incluso sin infectar directamente las células cerebrales, el COVID-19 puede causar daño al cerebro “.
El grupo encontró este patrón de patología en una de sus primeras autopsias, descrita por Osama Al-Dalahmah, MD, PhD, instructor en patología y biología celular, en un informe de caso publicado el pasado mes de marzo en Acta Neuropathologica Communications. Durante los meses siguientes, mientras los neuropatólogos realizaban muchas más autopsias cerebrales de COVID, vieron hallazgos similares una y otra vez y se dieron cuenta de que este es un hallazgo neuropatológico prominente y común en pacientes que mueren de COVID.
La microglía activada se encontró predominantemente en la parte inferior del tronco del encéfalo, que regula los ritmos cardíaco y respiratorio, así como los niveles de conciencia, y en el hipocampo, que está involucrado en la memoria y el estado de ánimo.
“Sabemos que la actividad de la microglía conducirá a la pérdida de neuronas, y esa pérdida es permanente“, dice Goldman. “¿Hay suficiente pérdida de neuronas en el hipocampo como para causar problemas de memoria? ¿O en otras partes del cerebro que ayudan a dirigir nuestra atención? Es posible, pero realmente no lo sabemos en este momento“.
Problemas neurológicos persistentes en los supervivientes
Goldman dice que se necesita más investigación para comprender las razones por las que algunos pacientes posteriores al COVID-19 continúan experimentando síntomas.
Los investigadores ahora están examinando autopsias de pacientes que murieron varios meses después de recuperarse del COVID-19 para obtener más información.
También están examinando los cerebros de pacientes que estaban críticamente enfermos con síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA) antes de la pandemia de COVID-19 para ver qué parte de la patología cerebral de COVID-19 es el resultado de la enfermedad pulmonar grave.
El estudio, titulado “Neuropatología COVID-19 en el Centro Médico Irving de la Universidad de Columbia / Hospital Presbiteriano de Nueva York”, se publicó el 15 de abril de 2021 en la revista Brain.
Otros colaboradores (todos en Columbia a menos que se indique lo contrario): Emily Happy Miller, Michael D. Glendinning, Osama Al-Dalahmah, Matei A. Banu, Amelia K. Boehme, Alexandra L. Boubour, Samuel L. Bruce, Alexander M. Chong, Jan Claassen, Phyllis L. Faust, Gunnar Hargus, Richard Hickman, Sachin Jambawalikar, Alexander G. Khandji, Carla Y. Kim, Robyn S. Klein (Facultad de Medicina de la Universidad de Washington), Angela Lignelli-Dipple, Chun-Chieh Lin (Dartmouth -Hitchcock Medical Center), Yang Liu, Michael L. Miller, Gul Moonis, Anna S. Nordvig, Serge Przedborski, Morgan L. Prust, William H. Roth, Allison Soung (Facultad de Medicina de la Universidad de Washington), Kurenai Tanji, Andrew F Teich, Dritan Agalliu y Anne-Catrin Uhlemann.
El estudio fue apoyado por un Premio de Financiamiento de Semillas para Encefalitis y COVID-19 otorgado por la Encephalitis Society, una subvención de los Institutos Nacionales de Salud de EE. UU. (1K23NS105935-01) y el Departamento de Patología y Biología Celular de la Facultad de Médicos Vagelos de la Universidad de Columbia. y Cirujanos.
Fuente y referencias
Fuente original: Columbia University Irving Medical Center.
Referencia del estudio:
Kiran T Thakur, Emily Happy Miller, Michael D Glendinning, Osama Al-Dalahmah, Matei A Banu, Amelia K Boehme, Alexandra L Boubour, Samuel S Bruce, Alexander M Chong, Jan Claassen, Phyllis L Faust, Gunnar Hargus, Richard A Hickman, Sachin Jambawalikar, Alexander G Khandji, Carla Y Kim, Robyn S Klein, Angela Lignelli-Dipple, Chun-Chieh Lin, Yang Liu, Michael L Miller, Gul Moonis, Anna S Nordvig, Jonathan B Overdevest, Morgan L Prust, Serge Przedborski, William H Roth, Allison Soung, Kurenai Tanji, Andrew F Teich, Dritan Agalliu, Anne-Catrin Uhlemann, James E Goldman, Peter Canoll. COVID-19 neuropathology at Columbia University Irving Medical Center/New York Presbyterian Hospital. Brain, April 15, 2021; DOI: 10.1093/brain/awab148
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